基因解码：非综合征性视网膜色素变性的基因解剖

《眼科基因检测》关于视网膜色素变性的介绍

视网膜色素变性（RP）是一类色素性视网膜疾病，属于最常见的遗传性视网膜营养障碍之一。其典型特征是视网膜中的光感受器细胞逐步退化，初期表现为夜间视力下降（夜盲），最终可能导致完全失明。该疾病的病变过程呈进行性，从视网膜的中周部开始，逐渐波及中央视区和外周区域。

视网膜色素变性（RP）最早由 Franciscus Cornelius Donders 于 1857 年首次描述并命名。它是导致成年人双眼失明的重要原因之一，全球发病率大约为每三千人中有一例。

在《基因解码：非综合征性视网膜色素变性的基因解剖》一文中，佳学基因的眼科疾病基因研究聚焦于 视网膜色素变性（RP）的遗传异质性。这种异质性源自多样的遗传方式、大量基因变异的存在，以及不同家族之间甚至同一家族内部在外显率和表现度方面的显著差异。虽然科学界目前已在 视网膜色素变性（RP）患者中发现了90多个相关基因，但大约一半的病例仍需借助先进的基因解码技术才能明确其遗传根源。

由于其高度的遗传多样性，视网膜色素变性（RP）被认为是极为复杂的眼科疾病之一，甚至被形象地比喻为“眼科的不明原因发热”。因此，为了实现更有效的疾病预测和干预治疗，深入理解其遗传背景至关重要。这不仅有助于揭示不同基因变异所对应的临床表型，也为个体化治疗方案的制定提供了理论依据。

《基因解码：非综合征性视网膜色素变性的基因解剖》关键词：

遗传性视网膜营养不良、光感受器、视网膜变性、视网膜色素上皮、视网膜色素变性

佳学基因检测为什么要致力于视网膜色素变性的基因解码与临床检测

视网膜色素变性 (RP, MIM 268000) 是一类遗传性视网膜营养不良 (IRD)，涉及视杆细胞和视锥细胞的持续退化，导致夜盲症，并最终导致视力丧失。它是成人双侧不可逆失明的主要原因之一。视网膜色素变性（RP）是最常见的 IRD，全球发病率为 1/3000，但在不同人群中发病率可能在 1:9000 到 1:750 之间。由于 X 连锁遗传疾病在男性中更常见，因此男性患病率略高于女性。另一项研究显示，城市地区的发病率约为 1/930，农村地区的发病率约为 1/372。

视网膜色素变性（RP）的典型体征包括骨针状视网膜色素沉着、血管细弱和视盘蜡样苍白。这些被称为视网膜色素变性的经典三联征。对于这些症状，不同患者的发病年龄、进展速度和严重程度各不相同，这表明该疾病的临床异质性。该疾病可能是早发的（如果 视网膜色素变性（RP）中期的体征和症状在 2 岁时达到并可观察到）或晚发的（如果 视网膜色素变性（RP）早期的体征和症状在中年或以后达到并可观察到）。进展速度取决于症状出现的年龄，早发的进展速度较高，晚发的进展速度较低。严重程度与该疾病的孟德尔遗传类型有关。常染色体显性遗传的RP最不严重，而X连锁RP则最严重。RP主要影响视网膜功能，包括视野/视野检查、暗适应、视力、色觉以及光感受器的电生理状态。近视、散光、白内障和囊样黄斑水肿（随年龄增长而增多）是大多数RP患者常见的一些继发性眼部缺陷。一些患者还会出现囊样黄斑水肿。

临床上，该病分为三个主要阶段：早期、中期和晚期。疾病症状从早期到晚期更加明显。夜盲症是早期的主要症状。大多数患者通常会避免夜盲症，直到中期或晚期（管状视野），因为他们的生活质量不会受到很大影响。在中期，由于远周边视网膜变性，夜盲症变得更加严重。患者会出现 III 型（黄蓝色）色盲和畏光。在这个阶段，还可以观察到视网膜色素上皮 (RPE) 释放色素。这种色素以骨针的形式积聚在中周边区域，而其他区域看起来正常。在此阶段，视盘开始呈现蜡状苍白。在终末期，患者无法自主移动，因为在此阶段只保留管状视野。终末期的视锥细胞退化会导致视力丧失。眼底检查显示，在此阶段，色素会积聚在整个视网膜（包括黄斑）上。

RP是一组可遗传的疾病，遵循多种遗传模式。从遗传学角度来看，它是一种非常复杂的疾病。家族内和家族间存在与疾病发展、外显率和表现度相关的变异。RP的复杂性可通过其多种遗传模式来解释，包括常染色体显性遗传（AD，15%-25%）、常染色体隐性遗传（AR，5%-20%）、X连锁遗传（XL，5%-15%）、单纯或散发性遗传（40%-50%）、双基因遗传以及线粒体遗传（非常罕见）。

大多数导致视网膜色素变性（RP）的基因变异与视杆光感受器有关，少数与视网膜色素上皮（RPE）有关。这些基因变异会导致视杆细胞死亡。目前已发现多种导致视杆细胞死亡的机制，包括细胞凋亡、光毒性/光氧化损伤、内质网 (ER) 应激、纤毛运输缺陷以及 mRNA 加工缺陷。视杆细胞的退化会改变视网膜环境，进而导致视锥细胞和 RPE 退化。

视网膜色素变性（RP）的临床、遗传和形态学异质性使其成为一种极其复杂的眼部损伤。由于其复杂性，它被称为“不明原因的发热”。在《基因解码：非综合征性视网膜色素变性的基因解剖》中，佳学基因眼科疾病基因解码将讨论该疾病的遗传异质性。

遗传异质性

视网膜色素变性（RP）是一种遗传性眼部疾病，可作为研究遗传病的模型。它是一种非常复杂的遗传病，其复杂性在于疾病遗传模式的多样性、各种基因的大量变异以及这些基因参与的各种生物学功能。表 1列出了 视网膜色素变性（RP）致病基因，并根据其功能进行了分类。除了大量的变异之外，由于家族内或家族间基于疾病症状外显率和表现度的变异，也存在一些复杂情况。由于 视网膜色素变性（RP）的遗传性复杂，其基因型-表型相互关系无法解释。RP基因参与的各种生物学机制包括光转导级联、视觉周期、纤毛结构和运输、视神经系统结构、光感受器间基质、视网膜代谢、视网膜发育、视网膜稳态、转录和 RNA 剪接。

表 1.影响RP所涉及的各种生物学机制的基因。

生物机制

相关基因

光转导级联

RHO、PDE6A、PDE6B、PDE6G、CNGA1、CNGB1、SAG、GUCA1B

视觉循环

ABCA4、RDH12、RBP3、CRBP1、RDH11、RLBP1、RDH8、RDH14、DHRS3、DEGS1 LRAT、RGR、RPE65

纤毛结构和运输

ARL3、RP2、IFT140、IFT172、BBS1、BBS2、TTC8、ARL6、RPGR、SPATA7 AGBL5、ARL2BP、BBS1、C2orf71、C8orf37、CLRN1、FAM161A、FSCN2、KIZ、MAK、OFD1、POMGNT1、RP1、RP1L1、RP2、 TOPORS、TULP1、USH2A

外段结构

FSCN2、PRPH2、ROM1、PROM1、RP1、RP1L1

感光器间基质

IMPG2、RBP3、EYS

视网膜代谢

HK1、IDH3A、IDH3B、PANK2

视网膜发育

ARHGEF18、C2orf71、FAM161A、IFT140、IFT172、OFD1、SEMA4A、SLC7A14、ZNF408、ZNF513

视网膜稳态

BEST1、CA4、CERKL、HGSNAT、KLHL7、MERTK、MVK、REEP6

基因转录

CRX、NEUROD1、NR2E3、NRL、SAMD11

RNA剪接

CWC27, DHX38, PRPF3, PRPF31, PRPF4, PRPF6, PRPF8, RP9, SNRNP200

未知

ADGRA3、EMC1、KIAA1549、PRCD

在大多数情况下，视网膜色素变性（RP）有三种遗传模式：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和 X 连锁遗传。但罕见情况下，也发现双基因和线粒体遗传形式。如果一个家族中只有一名 视网膜色素变性（RP）患者，即使在系统发育树中没有病例，这种类型也被称为散发性 RP。这也增加了 视网膜色素变性（RP）疾病遗传学的复杂性。已鉴定出许多 视网膜色素变性（RP）基因，但所有这些已鉴定的基因仅覆盖所有 视网膜色素变性（RP）患者的 40% 到 50%，其余患者的这些基因未表现出任何变异。表 2列出了所有已定位的（已鉴定和未鉴定的）视网膜色素变性（RP）基因。

表 2.与非综合征性RP相关的基因遗传模式相关基因未识别（仅映射）已识别常染色体显性RP63ADIPOR1、ARL3、BEST1、CA4、CRX、FSCN2、GUCA1B、HK1、IMPDH1、IMPG1、KIF3B、KLHL7、NR2E3、NRL、PRPF3、PRPF4、PRPF6、PRPF8、PRPF31、PRPH2、RDH12、RHO、ROM1、RP1、RP9、RPE65、SAG、SEMA4A、SNRNP200、SPP2、TOPORS常染色体隐性RP22，RP29ABCA4、AGBL5、AHR、ARHGEF18、ARL6、ARL2BP、BBS1、BBS2、BEST1、C2orf71、C8orf37、CERKL、CLCC1、CLRN1、CNGA1、CNGB1、CRB1、CWC27、CYP4V2、DHDDS、DHX38、EMC1、ENSA、EYS、FAM161A、 GPR125、HGSNAT、IDH3B、IFT140、IFT172、IMPG2、KIAA1549、KIZ、LRAT、MAK、MERTK、MVK、NEK2、NEUROD1、NR2E3、NRL、PDE6A、PDE6B、PDE6G、POMGNT1、PRCD、PROM1、PROS1、RBP3、REEP6、RGR、 RHO、RLBP1、 RP1、RP1L1、RPE65、SAG、SAMD11、SLC7A14、SPATA7、TRNT1、TTC8、TULP1、USH2A、ZNF408、ZNF513XLRPDigenicRP6、RP24、RP34OFD1、RP2、RPGR PRPH2、ROM1

大多数基因变异已被证实会导致视网膜色素变性（RP），且大多数基因变异仅限于感光细胞；其中最少见的变异发生在视网膜色素上皮（RPE）细胞中。各种遗传模式及其相关基因如下所述。其中一些基因表现出不止一种遗传模式。这些基因根据其对某种模式的偏好（即最有可能遵循的模式）进行描述。

常染色体显性RP

常染色体显性视网膜色素变性 (ADRP) 占所有视网膜色素变性患者的近 30% 到 40%，其中 38% 的患者存在干扰剪接模式的基因缺陷。不受控制的剪接可能导致各种人类疾病，但大多数此类变异与 AD视网膜色素变性（RP）有关（原因不明）。已证实 20 多种不同的基因可导致 ADRP，但其中只有部分基因会影响一定比例的患者。致病基因分为两类：最常见基因和稀有基因。详述如下。

最普遍的基因视紫红质基因

视紫红质 ( RHO )，又称 RP4，是首个被确认的 视网膜色素变性（RP）病因。该基因跨越 5.5 kb 的 DNA，由五个外显子组成。它编码一种名为视紫红质的蛋白质，该蛋白质由 348 个氨基酸组成，占视杆外节 (ROS) 盘蛋白质含量的 90% 以上，并赋予其暗视（低光）视觉。它是研究最多的 G 蛋白偶联受体 (GPCR)。视紫红质的特征性三维结构由七个跨膜 (TM) 螺旋组成，N 端位于盘内，C 端位于细胞质内。

已知RHO变异占所有 AD视网膜色素变性（RP）病例的 26.5%。在所有 视网膜色素变性（RP）患者中，10% 的病例是由RHO基因的遗传变异引起的。RHO基因的遗传变异可以两种形式遗传，即常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。在视紫红质基因中，已鉴定出 150 种与 视网膜色素变性（RP）表型相关的变异。这些变异遍布整个基因。在世界范围内，氨基酸位置 135、190 和 347 是 视网膜色素变性（RP）人群中变异的热点。与视椎盘内变异相比，基因胞质域的变异会导致更为严重的症状。RHO基因中的 pro347leu 变异会导致最严重的 视网膜色素变性（RP）形式。根据细胞和生化特征，视紫红质基因的致病变异可分为七种不同的类型。然而，所有这些变异都会导致一个结果：视杆细胞死亡，从而引发视杆性视神经病变 (RP)。此外，还有许多变异尚未得到详细研究，也尚未归类。

中国、日本、法国、意大利、比利时、西班牙和伊朗 AD视网膜色素变性（RP）患者中RHO变异的比例分别为 8.9%～16.7%、11.5%、18.3%、16%、14%、8%～21% 和 23.8%。

前mRNA加工因子31基因

基因前mRNA加工因子（PRPF31 ）位于19号染色体上，长16.3 kb。PRPF31的遗传变异与RP的关联于2001年首次被发现。它编码6种不同的蛋白质编码转录本。最常表达的转录本由14个外显子组成；其中13个为编码外显子，1个为非编码外显子。它是最大的转录本，产生一个分子量为55 kDa、由499个氨基酸组成的蛋白质。PRPF31的功能结构域包括Nop结构域、柔性环、卷曲螺旋结构域和尖端。Nop结构域具有与U4结合的特异性。柔性环保护RNA免受自由基的攻击。

AD视网膜色素变性（RP）最常见的剪接因子基因是PRPF31。剪接因子对于视网膜发育和维持视觉功能至关重要。这些因子已被证明能够控制各种细胞的剪接过程，但编码这些因子的基因的致病变异仅限于视网膜。视网膜中PRPF31的高表达表明视网膜高度依赖于选择性剪接。作为 U4 snRNP 的一部分，PRPF31对 U4/U6.U5 三 snRNP 的组装及其稳定性至关重要。基因变异会导致复合物（U4/U6.U5 三 snRNP）不稳定，并最终导致细胞凋亡。

在PRPF31中，已鉴定出大量基因变异（>100），涵盖了 5%–10% 的 AD视网膜色素变性（RP）病例。最常见的变异与外显子 6-10 有关。这些变异背后的疾病机制是单倍体不足，这也是疾病表型不完全外显的原因，而不完全外显是PRPF31变异最显著的特征。据观察，PRPF31蛋白的减少会影响包括RHO、ROM1、FSCN2和GNAT1在内的基因的可变剪接，并且RHO是受影响最严重的基因。研究表明，患者在 30 岁时可能会完全失明。

它是 AD视网膜色素变性（RP）最常见的病因之一，在美国占 AD视网膜色素变性（RP）病例的 6%，在西班牙人、法裔加拿大人和北美人群中占 8%–8.9%，在中国人群中占 10%–14.5%，在比利时人群中占 10%。

周围蛋白2基因

周围蛋白2 ( PRPH 2 ) 基因，也称为视网膜变性缓慢症 ( RDS )，位于 6p21.1 位点。它由三个外显子组成，DNA 长度为 26,395bp。PRPH 2基因异常最初被发现会导致大鼠视网膜变性，因此被命名为视网膜变性缓慢症。1991 年，首次在 AD视网膜色素变性（RP）的发病机制中发现了该 PRPH 2 基因的变异。 它是 AD视网膜色素变性（RP）最常见的病因之一。 5% 到 9% 的 AD视网膜色素变性（RP）患者都存在PRPH 2基因缺陷。当两个基因（ PRPH 2和ROM1）都存在变异时，也会出现双基因 视网膜色素变性（RP）。人类PRPH 2/RDS基因编码一种39 kDa的糖蛋白，称为周围蛋白-2或视网膜变性慢蛋白。该糖蛋白由346个氨基酸组成，存在于两种感光细胞（视杆细胞和视锥细胞）的外节中，通过与ROS膜蛋白（ROM1）形成复合物来控制视盘的结构和功能。60%到80%的野生型周围蛋白-2是维持视盘外节稳定的先决条件。

周围蛋白-2是四跨膜蛋白家族的成员，由四个螺旋状跨膜结构域（M1-M4）和两个视椎盘内环（分别称为D1环和D2环）组成。其C末端区域在膜融合过程中起着至关重要的作用，而膜融合对于椎间盘的形态发生和脱落至关重要。它以寡聚体（由二聚体组成）的形式存在，并在D2环的介导下形成四聚体。D2环由对蛋白质结构至关重要的半胱氨酸残基组成。一种特定的半胱氨酸残基（Cys150）是四聚体聚合的先决条件。四聚体是蛋白质正确靶向新形成的外节椎间盘膜所必需的。它形成两种类型的四聚体：同型四聚体以及与蛋白质ROM1形成的异型四聚体复合物。

与ADRP相关的大多数PRPH 2变异与D2环的特定区域（Lys193至Glu226）相关，并且属于错义类型。动物研究表明，突变的周围蛋白/rds会导致感光细胞外节缩短，从而引起外节的视盘吞噬作用，进而导致视网膜变性。已知PRPH 2基因的175多种变异会导致各种视网膜营养不良。该基因的遗传变异也与其他视网膜营养不良有关。在不同人群的ADRP病例中，PRPH 2变异的发生率从0%到8%不等。不同人群的 AD视网膜色素变性（RP）患者中PRPH 2基因变异如下：意大利人 0%、西班牙人 3.9%、北美人 3.5%、日本人 14.1%、美国人和瑞典人 8%、法国人 10.3% 和比利时人 4.7%。

视网膜色素变性1基因

视网膜色素变性 1 基因 ( RP1 ) 由 4 个外显子组成，但只有最后 3 个外显子编码蛋白质。外显子 4 是最大的外显子，构成蛋白质编码区的 85%。1999 年，人们首次观察到该基因与 AD视网膜色素变性（RP）有关。它是第四个被确定为 AD视网膜色素变性（RP）的基因。它占 AD视网膜色素变性（RP）病例的 5.5% 和常染色体隐性 视网膜色素变性（RP）(ARRP) 病例的 1%。

该基因编码一种由 2156 个氨基酸 (240 kDa) 组成的蛋白质，是一种光感受器特异性微管相关蛋白。该蛋白质最初被命名为氧调节蛋白-1。但现在，由于它参与了 ADRP，因此被称为视网膜色素变性 1。它由两个结构域组成：DCX 结构域，蛋白质通过该结构域与微管发生相互作用；BIF 结构域，调节光感受器的正常形态发生。对于光感受器的存活，DCX 结构域至关重要。该蛋白质位于光感受器（视杆和视锥）的轴丝和连接纤毛上，在那里它调节其他蛋白质从光感受器内节到外节的运输、纤毛结构的维持以及外节盘膜的稳定性。

RP1与 ADRP（主要）和 ARRP（罕见）均相关。RP1诱发的 AR视网膜色素变性（RP）比RP1诱发的AD视网膜色素变性（RP）症状更严重。动物研究表明，导致RP1变异的 AD视网膜色素变性（RP）以显性负调控方式发挥作用。

截短变异是RP1诱发视网膜色素变性的常见原因。RP1基因中已鉴定出 185 种变异。其中，147 种为截短变异，38 种为错义变异。外显子 4 中 500 至 1053 位氨基酸残基是 AD视网膜色素变性（RP）的变异热点。RP1基因中导致 视网膜色素变性（RP）的截短变异可分为四类。第一类变异位于第二和第三外显子，以功能丧失的方式起作用。第二类变异位于RP1的热点，包括第四外显子中 500 至 1053 位氨基酸。这些变异由于其显性负效应而导致 ADRP。第三类变异导致功能丧失，从而引发 ARRP。这些变异包括第4外显子上第264-499位和第1054-1751位氨基酸的变异。IV类变异包括第4外显子靠近3'端的变异。在比利时、西班牙、意大利、法国、美国和英国人群中，导致ADRP的RP1变异的患病率分别为10.5%、3.5%、5%、5.3%、7.7%和8%-10%。

肌苷酸脱氢酶-1基因

肌苷酸脱氢酶-1 ( IMPDH1 ) 是导致 AD视网膜色素变性（RP）的第五大常见基因，在美国和欧洲，占所有 视网膜色素变性（RP）病例的 2.5%，占 AD视网膜色素变性（RP）病例的 5%–10%。该基因位于 7q32.1，有 18 个外显子。基因变异与 ADRP（主要）和莱伯先天性黑血病（LCA，罕见）相关。IMPDH1 相关的 视网膜色素变性（RP）大多为重症 RP，进展迅速，发病早。

编码蛋白是人类表达的IMPDH的一种异构体。在视网膜中，它表达于感光细胞的外核层、内节和突触末端。它作为催化剂合成黄嘌呤单磷酸酯（鸟嘌呤核苷酸合成的限速步骤）。这些IMPDH蛋白的催化区由a/b桶状结构（八链）组成，该催化区两侧是两个胱硫醚b合酶重复序列（CBS结构域）。这些蛋白质以同型四聚体的形式（与单链核酸结合）发挥作用，并通过CBS结构域与多核糖体结合。这些相互作用被认为在复制、转录、翻译以及核酸代谢中发挥作用。

在人类中，IMPDH1 的典型异构体由 514 个氨基酸残基组成。然而，两种视网膜异构体（剪接变体）分别由 546 个和 595 个氨基酸组成。这些异构体具有相似的 C 末端片段，而 595 个氨基酸的异构体在 N 末端片段处有延伸。

IMPDH1 是一种普遍表达的蛋白质；然而，其变异仅导致视网膜变性。引起 AD视网膜色素变性（RP）的变异位于 CBS 结构域周围。但这些变异对同型四聚体的形成或蛋白质的催化活性没有任何影响。AD视网膜色素变性（RP）变异以功能获得性或显性负性方式发挥作用。研究还发现，这些变异会通过蛋白质错误折叠和聚集导致视网膜变性。变异会导致鸟嘌呤核苷酸池大小发生变化，而由于视网膜对能量的需求最高，这种变化会对视网膜造成不利影响。

前mRNA加工因子8基因

前mRNA加工因子8（PRPF8）基因位于17p13.3，由43个外显子组成。在所有剪接体蛋白中，PRPF8是最保守、最大的蛋白质，分子量为220 kDa。它位于剪接体的中心。它参与U5 snRNP的多种功能，包括识别分支区和剪接位点、U4/U6.U5三snRNP的组装和稳定、外显子排列以及剪接体催化核心的激活。Jab1/MPN结构域调节SNRNP200的解旋酶活性。整个结构域刺激该活性，而该结构域的C末端参与抑制该解旋酶活性。

尽管PRPF8普遍表达，但其变异仅导致视网膜功能障碍。PRPF8介导的视网膜功能障碍（RP）是纤毛功能障碍的结果。已鉴定出RP13的PRPF8有22种变异，其中大多数位于末端外显子（Jab1/MPN结构域）。这些转录本可能逃脱非介导衰变（NMD），从而导致这些无功能变异蛋白的积累。这会导致PRPF8水平发生变化，从而导致视网膜功能障碍。

众所周知，视网膜健康取决于昼夜节律。小鼠模型已证实PRPF8参与了昼夜节律的正常调节。昼夜节律失调可能通过与其他环境因素（强光、衰老等）相互作用，引发视网膜疾病。

核受体亚家族2E组成员3基因

核受体亚家族2E组成员3（NR2E3）基因位于15q23位点，由8个外显子组成，跨越7.7kb的DNA。该基因于1999年被发现。由该基因引起的视网膜疾病包括ADRP、ARRP、增强型S视锥综合征、Goldmann-Favre综合征和聚集性色素性视网膜变性。该基因编码一个45 kDa、由410个氨基酸残基组成的蛋白质，是一种感光细胞特异性转录因子，在视杆细胞的发育和维持中起着至关重要的作用。它促进视杆细胞特异性基因（如RHO）的转录，并通过与CRX、NRL和NR1D1等其他基因结合来抑制视锥细胞特异性基因的转录。它具有核受体结构，包含N端A/B结构域（高度可变）、C结构域（高度保守，形成DBD）、D结构域（最灵活，也称为铰链结构域）和C端E/F结构域（保守的二级结构，也称为LBD）。DBD控制DNA结合以及与CRX的相互作用。LBD参与转录抑制所必需的同型二聚化。继RHO中的 P23H 之后，NR2E3中的 G56R是导致 AD视网膜色素变性（RP）的第二大常见变异。 在西班牙、美国、欧洲和中国家庭中，它分别占所有 AD视网膜色素变性（RP）病例的 1%-2%、3.5%、1.2%、3.4% 和 1.2%。

小核糖核蛋白U5亚基200（snRNP200）基因

小核糖核蛋白U5亚基200 ( snRNP200 ) 基因位于2q11.2，由45个外显子组成。剪接体（前mRNA剪接机制）是由蛋白质和RNA亚基组成的复合体。它由U1、U2、U4、U5和U6等snRNP组成。snRNP200基因编码一种U5特异性蛋白（称为hBrr2，含有2136个氨基酸残基），该蛋白催化U4/U6的解旋（ATP依赖性），这对于剪接体的激活至关重要。该蛋白具有两个DExD/H盒ATPase结构域，每个结构域后都有一个Sec63结构域。密码子号 3260 是变异热点。视网膜色素变性（RP）的变异热点与 U4 snRNP 结合通道相关。在斑马鱼模型中，已观察到变异会影响这种解旋，并导致视杆细胞变形。但其致病机制尚不清楚。2009年，snRNP200首次被确认为ADRP的病因（发生在两个中国家族中）。其占所有ADRP病例的1.6%。在中国、西班牙和美国人群中， snRNP200在ADRP中的变异频率分别为5.8%、2.3%和1.5%。

Kelch 类似家族成员 7 基因

Kelch样家族成员7（KLHL7）基因位于染色体7p15.3位点，有15个外显子。该基因被发现与一个斯堪的纳维亚家族的ADRP相关。该基因在ADRP病例中占1%-2%。

该基因编码两种蛋白质亚型（分别含有564和586个氨基酸残基），它们具有不同的5'外显子。这两种亚型都包含三个功能结构域：BTB、BACK和Kelch。 它是BTB-Kelch家族的一个蛋白质，在泛素化中发挥作用。该编码蛋白质广泛表达于视杆细胞以及其他身体组织，包括心脏、睾丸等。KLHL7的表达调控对细胞存活和体内平衡至关重要。该蛋白质的生物学功能尚不明确。在视网膜中，它被认为可以稳定E3连接酶复合物的形成。它的E3活性由BTB和BACK结构域发挥。BACK结构域的变异会影响其分子伴侣活性（在E3连接酶和靶底物之间），导致底物在感光细胞内积累并产生细胞毒性。

KLHL7基因变异与晚发且进展缓慢的 ADRP（RP42）有关，也与克里斯波尼综合征或 1 型冷诱发出汗综合征有关。其表达改变与帕金森病的发病机制有关。

视锥细胞-视杆细胞同源框基因

视锥细胞-视杆细胞同源框 ( CRX ) 基因位于 19q13.33。它编码一种含有 299 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质是一种同源域转录因子，对光感受器有特异性，并控制其他光感受器特异性基因的表达。它的表达主要在光感受器和松果体细胞中发现。它通过与其他一些转录因子（NRL、RAX和NR2E3）相互作用，在光感受器的分化和维持中起着至关重要的作用。该蛋白质结构具有三个结构域：同源域（与其他视网膜基因的 DNA 结合）、 WSP 结构域和 OTX 结构域。错义变异仅限于同源域，而具有提前终止密码子的移码变异仅限于 OTX 结构域。两种突变均以显性负性方式起作用。遗传变异与各种形式的IRD有关，包括视锥-视杆细胞营养不良症、LCA、黄斑变性和RP。这些疾病的遗传模式主要为AD。

前mRNA加工因子3基因

前mRNA加工因子3（PRPF3）基因位于1q21.2位点，横跨32 kb的基因组DNA，包含16个外显子。该基因编码一个由683个氨基酸组成的蛋白质，分子量为77 kDa，位于神经节细胞、中间神经元和感光细胞的细胞核中，由三个结构域组成：PWI、PRP3和DUF1115。该蛋白质与U6 snRNA结合，并作为snRNP（U4/U6）的重要组成部分。它还通过与其他剪接体蛋白（PRPF4和PRPF6）相互作用来调节U4/U6.U5三snRNP的稳定性。

PRPF3杂合变异导致 RP18（早发性 RP），占所有 AD视网膜色素变性（RP）病例的 1.5%。首个导致 AD视网膜色素变性（RP）的PRPF3变异于 2002 年被报道。目前已鉴定出PRPF3中 RP18 的 10 种变异。其中 8 个错义突变聚集在 C 末端结构域（该结构域高度保守，是与 U4/U6 snRNA 和其他剪接因子结合所必需的）。T94M 是全球最常见的变异。该变异已在包括美国、丹麦、英国、日本、韩国、西班牙和瑞士在内的多个 AD视网膜色素变性（RP）人群中发现。

TOP1结合精氨酸/丝氨酸丰富蛋白，E3泛素连接酶基因

TOP1结合型精氨酸/丝氨酸富集蛋白，E3泛素连接酶（TOPORS）基因位于9p21位点，包含三个外显子。该基因跨越13 kb的基因组DNA，编码一种名为拓扑异构酶I结合型、精氨酸/丝氨酸富集型、E3泛素连接酶6的蛋白质。该蛋白质由1045个氨基酸组成，已知与p53和拓扑异构酶I相互作用。该蛋白质普遍表达，并在不同类型的细胞中发挥不同的功能。它位于视网膜感光细胞的内节。它是感光细胞感觉纤毛的组成部分，并调节依赖于初级纤毛的感光细胞的发育和功能。

它是一个普遍表达的基因，但其变异仅导致ADRP（RP31）。首先， 2007年， TOPORS基因中导致ADRP的变异被发现（在一个法裔加拿大大家族和一个小的德国家族中）。已知该变异在所有ADRP病例中占1%-2%。大多数已报道的变异位于最后一个外显子上，导致提前终止密码子（PTC），从而逃避非代谢性肌动蛋白（NMD）。这些变异通过单倍体不足机制起作用。

稀有基因

脂联素受体 1 ( ADIPOR1 ) 基因位于 1q32.1，由 11 个外显子组成。其编码的蛋白质作为脂联素激素的受体，调节血糖水平和脂肪酸的分解代谢。在视网膜中，ADIPOR1 基因缺乏会对光感受器对膳食中的二十二碳六烯酸 (DHA) 的吸收产生负面影响。由于 DHA 的比例对视紫红质的功能至关重要，ADIPOR1 基因缺乏会导致光感受器损伤，并最终导致视力障碍。基因变异可能导致孤立性视紫红质 (RP) 或综合征性视紫红质 (RP)。2016年，在一个中国家族中发现了首例导致 AD视网膜色素变性（RP）的ADIPOR1基因变异。

ADP核糖基化因子类GTP酶3 ( ARL3 ) 基因位于10q24.32，由六个外显子组成。它编码一个GTP酶蛋白，该蛋白与RP2和UNC119结合，属于ADP核糖基化因子 (ARF) 家族。它在蛋白质向感光细胞视盘运输过程中起着重要作用，对视网膜轴丝的形成和纤毛发生至关重要。p.Tyr90Cys是ADIPOR1中第一个发现的ADRP突变。该错义变异会影响蛋白质折叠和GTP结合/交换。

视网膜黄斑营养不良蛋白1 ( BEST1 ) 基因位于11q12.3，由14个外显子组成。它编码一个膜蛋白（由585个氨基酸组成），该蛋白可形成同源寡聚体。这些跨膜蛋白作为阴离子通道发挥作用，并调节视网膜色素上皮（RPE）细胞内的钙信号传导。该基因与五种表型相关：视网膜黄斑营养不良症、常染色体隐性视网膜黄斑营养不良症、成人型视网膜黄斑营养不良症、常染色体显性玻璃体视网膜脉络膜病变和视网膜色素变性。目前已鉴定出超过200种BEST1基因变异，这些变异可导致各种形式的视网膜营养不良。BEST1基因变异与视网膜色素变性（RP）的关联于2009年首次被描述。

碳酸酐酶 ( CA4 ) 基因位于 17q23.1，由 13 个外显子组成。这是唯一一个在视网膜外（脉络膜毛细血管中）表达的导致视网膜色素变性 (RP) 的基因。 它维持外层视网膜的 pH 值，这对于光感受器的正常功能至关重要。

它编码一种名为碳酸酐酶IV的蛋白质。它已被鉴定为RP（RP17），并且也与青光眼和中风有关。 导致RP的CA4基因变异会导致蛋白质折叠错误，从而影响CA4向细胞表面的运输，最终导致内质网应激诱导的细胞凋亡，并最终导致视网膜变性。

肌束蛋白-肌动蛋白捆绑蛋白2视网膜（FSCN2）基因是一个位于17q25的光感受器特异性基因，由9个外显子组成。它编码一个由516个氨基酸组成的蛋白质。该编码蛋白质属于肌动蛋白结合蛋白家族，并调节光感受器视盘的形态发生。FSCN2被认为是RP17的一个候选基因。

鸟苷酸环化酶激活剂 1B ( GUCA1B ) 基因位于 6p21.1。它编码一种称为鸟苷酸环化酶激活蛋白 (GCAP) 的蛋白质。GCAP 参与调节感光细胞的光敏感性，从而参与其光反应。目前仅鉴定出一种GUCA1B基因变异（错义变异 G157R） ，该变异导致视网膜色素变性 (RP)。这种变异会导致蛋白质滞留在感光细胞的内质网 (IS) 中，最终导致感光细胞死亡和视网膜变性。

己糖激酶1（HK1）基因位于10q22.1，由29个外显子组成。己糖激酶催化葡萄糖代谢的第一步。其编码的蛋白质广泛表达，并定位于线粒体外膜。HK1的遗传变异与四种表型相关：非球形红细胞溶血性贫血、Russe型遗传性运动和感觉神经病、RP79以及伴有视力缺陷和脑异常的神经发育障碍。首例由HK1变异（E847K）引起的RP病例在日本患者中被发现。 这些变异可能影响糖酵解或线粒体活性，或两者兼而有之。

光感受器间基质蛋白聚糖 1 (IMPG1) 基因位于 6q14.1，由 17 个外显子组成。它编码一种 150 kDa 的糖蛋白，该糖蛋白是视网膜 IPM 的主要成分。它在维持光感受器活力以及神经视网膜与 RPE 粘附方面发挥重要作用。与 IMPG1 相关的视网膜缺陷包括 AD视网膜色素变性（RP）和常染色体隐性黄斑营养不良症。

驱动蛋白家族成员 3B ( KIF3B ) 基因位于 20q11.21，共有 9 个外显子。它编码一种名为驱动蛋白家族成员 3B 的蛋白质，该蛋白质参与有丝分裂/减数分裂时的染色体运动。基因变异会导致非综合征性 AD视网膜色素变性（RP）(RP89) 和综合征性 ADRP。功能分析已证明，基因变异会增加初级纤毛的长度，并损害视紫红质的运输。

神经视网膜亮氨酸拉链 (NRL) 基因位于 14q11.2-q12，有七个外显子。它是第三个已鉴定的与视杆细胞相关蛋白 (ADRP) 相关的基因。它编码一个转录因子，该因子调控视杆细胞特异性基因，因此通过与 CRX 基因协同作用，在决定视杆细胞命运方面发挥关键作用。基因变异可能导致 AD视网膜色素变性（RP）和 ARRP。获得功能的变异会导致 ADRP（早发性，RP27），而已知功能丧失的变异会导致 ARRP。 所有已知变异均位于 Pro49、Ser50 和 Pro51 位点。

前mRNA加工因子4 ( PRPF4 ) 基因位于9q32，由14个外显子组成。其编码的蛋白质分子量为60 kDa，可与PPIH和PRPF3形成复合物。它是两种snRNPs的组成部分：U4/U6和U4/U6.U5。已知PRPF4的两种变体（错义变体Arg192His和Pro315Leu）可导致RP。

前mRNA加工因子6 ( PRPF6 ) 基因位于20q13.33，由21个外显子组成。该基因编码一个分子量为102 kDa的U5 snRNP相关蛋白，该蛋白在U4/U6.U5三snRNP的形成中发挥重要作用，它充当二snRNP和U5 snRNP之间的分子桥梁。PRPF6目前仅鉴定出一种变异体（c.2185C>T，Arg729Trp），该变异体会导致缺陷蛋白在卡哈尔体中积聚，从而影响snRNP的组装。

视黄醇脱氢酶 12 ( RDH12 ) 基因位于 14q24.1，由七个外显子组成。该基因编码的蛋白质作为 NADPH 依赖性的视黄醛还原酶，在感光细胞中将全反式视黄醛（在转运至 RPE 之前）还原为全反式视黄醇。基因变异可导致视网膜色素变性 (RP)、视网膜色素上皮 (LCA)、早发性视网膜变性和斯塔加特病 (Stargardt disease)。该基因占所有 LCA 病例的 3.4%–10.5%。 不同种族背景的致病性遗传变异也存在差异。

视网膜外节膜蛋白 1 ( ROM1 ) 基因位于 11q12.3，由三个外显子组成。它是PRPH 2基因的同源物，这两个基因对于视盘的形态发生至关重要（维持视盘的边缘区域并调节视盘的大小）。这两种蛋白质可以同源或异源二聚化以正常运作。 该基因在携带PRPH 2 的视盘发育不良 (RP) 中表现出双基因遗传。它作为修饰基因，而PRPH 2是其靶基因。

RP9 前 mRNA 剪接因子基因 ( RP9 )位于 7p14.3，包含七个外显子。其编码的蛋白质被称为 RP9 或 PAP1，是一种非 snRNP 剪接因子，是 Pim-1 激酶的靶点和伴侣。 基因变异会导致 AD视网膜色素变性（RP）(RP9) 以及同心性 RP。

信号蛋白4A ( SEMA4A ) 基因位于1q22，由18个外显子组成。其编码的蛋白质是一种跨膜蛋白，属于信号蛋白家族。它在感光细胞受体的跨膜配体中起着重要作用。它在眼睛和大脑中表达。基因变异会导致视锥细胞相关蛋白受体蛋白(RP35)和视锥-视杆细胞营养不良症(CORD)。 一些基因变异会影响蛋白质定位或内质网应激，而另一些则不遵循这种发病机制。

分泌性磷蛋白2 ( SPP2 ) 基因位于2q37.2，有10个外显子。该基因在基因组DNA上横跨27 kb，编码一种分泌性磷蛋白（分泌性磷蛋白2），属于半胱氨酸超家族。显性负变异会导致光感受器和视网膜色素上皮（RPE）的毒性，并最终因蛋白质的积累而导致视网膜变性。

常染色体隐性视网膜色素变性

常染色体隐性视网膜色素变性 (ARRP) 占所有 视网膜色素变性（RP）患者的 50% 至 60%，血缘关系是常染色体隐性遗传病的主要原因。 已知有 40 多个基因可导致 ARRP，但只有少数基因的发病率较高。其他基因均属罕见（病例发生率≤1%）。 这些基因描述如下。

最普遍的基因Usherin基因

Usherin ( USH2A )基因位于 1q41。该基因在基因组 DNA 上长 800 kb，包含 73 个外显子（外显子 71 为耳蜗特异性基因）。它是孤立性 AR视网膜色素变性（RP）以及综合征性 AR视网膜色素变性（RP）中最常见的基因。在所有 AR视网膜色素变性（RP）病例中，8%–9% 是由该基因引起的。

它编码Usherin蛋白。该蛋白在耳蜗毛细胞的发育和光感受器的维持中起着重要作用。它在视网膜（光感受器的内节）和内耳支持组织中表达。 它有48个结构域，其中10个是层粘连蛋白表皮生长因子样（LE）结构域，2个是层粘连蛋白G样结构域，35个是纤连蛋白III型（FN3）结构域，1个是富含半胱氨酸的结构域。

选择性剪接产生两种亚型：亚型a（短）和亚型b（长）。亚型a长5 kb，包含21个外显子，编码170 kDa蛋白质。亚型b长15 kb，编码600 kDa蛋白质。 长亚型主要在成人视网膜（感光细胞）中表达。

基因变异会导致两种表型：非综合征性RP和Usher综合征2a型。已知USH2A基因致病变异超过1100种，包括错义变异、无义变异、剪接变异、缺失变异、插入变异、插入/缺失变异和大型重排变异。 插入变异会导致最严重的ARRP形式，其次是剪接变异和错义变异。

ATP结合盒，亚家族A，成员4基因

ATP结合盒A亚家族成员4（ABCA4）基因位于1p22.1，由50个外显子组成。其编码的蛋白质由2773个氨基酸组成。该基因在感光细胞的外节中表达，在清除视觉周期中间代谢物中起重要作用。ABCA4功能障碍会影响这种清洁功能，导致RPE细胞毒性，最终导致RPE和感光细胞功能障碍。

该基因于 1997 年首次被确定为导致 Stargardt 病的原因。 它是波兰 IRD 的最常见原因。它被认为是导致 Stargardt 病 1 的最常见原因，也是导致 RP、视锥杆营养不良和年龄相关性黄斑变性的因素。 其中，AR视网膜色素变性（RP）(RP19) 的表型最为严重，并且影响两种类型的感光细胞。 在ABCA4中，总共已鉴定出 1513 种变异。 所有变异中有 61% 为错义类型，而 23% 为截短类型。欧洲每个国家/地区都有一个特定的最常见变异，其频率高于任何其他国家/地区；例如，荷兰的 C.768G>T，p.，西班牙为Arg1129Leu，西欧/北欧为p.。p.(Gly1961Glu)是ABCA4最常见的致病变异，起源于东非（在10%的索马里人中发现）。然而，由于人口迁移，它已传播到世界各地。

视网膜色素上皮65基因

人类视网膜色素上皮细胞65 ( RPE65 )基因位于1p31，跨越20 kb的DNA。它由14个外显子组成，编码一种由533个氨基酸组成的蛋白质，称为视网膜色素上皮特异性65 kDa蛋白。该蛋白质有两种形式：一种是膜结合形式，称为 mRPE65，另一种是可溶形式，称为 sRPE65。 它在 RPE 细胞中表达，用于维生素 A 的代谢。它作为一种酶（异构酶），将维生素 A（全反式视黄酯）转化为 11 顺式视黄醇，这种 11 顺式视黄醇被氧化为视觉发色团（11 顺式视黄醛），这在光感受器的光敏色素形成（驱动光转导）中起着至关重要的作用。 该蛋白质对于视锥细胞视蛋白的正确定位和存活也很重要。

5% 的视网膜色素上皮 (RP) 病例是由视网膜色素上皮 (RPE) 细胞的基因缺陷引起的，而RPE65基因缺陷又占了其中的 50%。 RPE65基因变异会导致感光细胞退化，从而引发视网膜色素上皮 (RP)（主要是视网膜色素上皮 (ARRP)，很少是视网膜色素上皮 (ADRP)）和视网膜色素上皮 (LCA)。RPE65相关的视网膜色素上皮 (IRD) 发病年龄很早（从出生到五岁），患者在 40 岁时视力完全丧失（法定失明）。在不同人群中，该基因在 视网膜色素变性（RP）病例中占 0.6% 到 6%，在 LCA 病例中占 3% 到 16%。该基因已鉴定出 300 多种变异，其中大多数为点变异。

磷酸二酯酶6基因复合物

磷酸二酯酶 6 基因复合物（PDE6复合物）是光感受器细胞质中 cGMP 浓度的调节器。它在视觉光转导级联中发挥着重要作用。 该复合物由异四聚体组成，在两种类型的光感受器（视杆细胞和视锥细胞）中都含有两个催化亚基和两个抑制亚基。在视杆细胞中，催化亚基为 α ( PDE6A ) 和 β ( PDE6B )，两个 γ ( PDE6G ) 亚基充当抑制亚基。在视锥细胞中，两个 α ( PDE6C ) 亚基构成催化核心，两个 β ( PDE6H ) 亚基构成抑制核心。

视杆细胞特异性PDE6基因家族的变异会导致ARRP，而视锥细胞特异性PDE6基因家族的变异则会导致全色盲。在所有ARRP病例中，8%是由视杆细胞特异性PDE6基因家族的变异引起的。 但是，仅编码PDE6A和PDE6B亚基的基因变异就导致了相当一部分ARRP病例。

在视杆细胞的视觉光转导级联中，光激发的视紫红质激活转导蛋白，进而导致PDE6复合物抑制亚基的释放。这导致PDE6复合物催化亚基（PDE6α和β）的激活，进而水解cGMP，导致膜超极化（将光转化为神经冲动）。变异会导致视杆细胞膜上阳离子通道（cGMP门控）的永久性开放，从而使过量的细胞外离子进入细胞。所有这些最终导致视杆细胞凋亡。

磷酸二酯酶6A基因

磷酸二酯酶 6A ( PDE6A )基因位于 5q32 位点，横跨 87kb 的 DNA 片段。它由 22 个外显子组成，编码一个由 860 个氨基酸组成的蛋白质。 它是第 7个被鉴定为 视网膜色素变性（RP）的基因位点，占所有严重 AR视网膜色素变性（RP）病例的 4%。 1995 年，该基因中导致 AR视网膜色素变性（RP）的变异首次被发现。

到目前为止，已有 40 种该基因变异被报道为致病变异，其中大多数（65%）为点变异。 PDE6A基因占北美所有 AR视网膜色素变性（RP）患者的 3%–4%，而在西班牙、日本和英国的人群中发现了罕见的PDE6A相关 视网膜色素变性（RP）病例。 在巴基斯坦、法国、德国和以色列人群中，导致 AR视网膜色素变性（RP）的PDE6A变异的贡献率分别为 2%、2%、1.6% 和 1%。

磷酸二酯酶6B基因

磷酸二酯酶 6B ( PDE6B )基因编码PDE6复合物的 β 亚基，位于 4p16.3 位点，跨越 45MB 的 DNA 片段。它由 22 个外显子组成，编码一个由 854 个氨基酸组成的蛋白质。 它是第一个被鉴定出的 AR视网膜色素变性（RP）基因。1993 年首次发现了导致 AR视网膜色素变性（RP）的变异。 该基因与一种早期发病的严重 视网膜色素变性（RP）有关。5% 到 8% 的 AR视网膜色素变性（RP）病例是由该基因的遗传缺陷引起的。

环核苷酸门控通道亚基α1基因

环核苷酸门控通道亚基α1（CNGA1）基因位于4p12，由11个外显子组成。该基因主要在视杆细胞中表达，参与视杆细胞外节的形成。该基因编码一种名为环核苷酸门控通道亚基α1（视杆光感受器跨膜中的cGMP结合通道）的蛋白质。 环核苷酸门控（CNG）通道在光感受器的结构和功能维持中起着关键作用。该蛋白质具有四个功能结构域：P螺旋、选择性过滤器、C连接体、环核苷酸结合结构域和C末端卷曲螺旋结构域。

它会导致 RP49，这是一种早发性且严重的 视网膜色素变性（RP）形式。 1995 年首次发现导致 AR视网膜色素变性（RP）的CNGA1基因变异。它是全球 2%–5% 的 视网膜色素变性（RP）病例的病因（亚洲人群除外）。 它在亚洲人群中患病率相对较高（中国人口为 7.6% ，日本人口为 5.1%），被认为是日本患者中最普遍的 视网膜色素变性（RP）致病基因。该基因共计已鉴定出 39 种变异，其中 28种为错义或无义变异，10 种为小缺失，1 种为剪接替换。

视网膜色素变性25基因

视网膜色素变性基因25 ( RP25 )位于 6q12。它由 46 个外显子组成，跨越 2MB 的基因组 DNA，是人眼中最大的基因。 它在视网膜中大量表达，位于感光细胞的外节，对感光细胞的形成及其结构完整性（睫状轴丝的稳定性）起着至关重要的作用。 变异会导致严重的视网膜色素变性 (ARRP)，且发病年龄较早。

人类RP25蛋白也被称为EYS，因为它与一种名为果蝇闭眼蛋白（太空制造者）的蛋白质同源，后者负责昆虫感光细胞和眼睛形态的发育。 该蛋白的N末端有一个信号肽，C末端则包含EGF样结构域、卷曲螺旋结构域和层粘连蛋白G样结构域，并散布着EGF样结构域重复序列。已知该蛋白有四种亚型在人类视网膜中表达。亚型1、2、3和4的氨基酸序列分别为3144、619、594和3165。

对于RP25基因，截短型变异是最常见的致病变异。到目前为止，已在RP25基因中鉴定出 449 种变异，其中 219 种为点变异，184 种为缺失和插入，39 种为剪接变异，4 种为调节变异，3 种为复杂重排。 大量致病变异位于蛋白质的 C 末端区域附近。 在西班牙、法国、英国、中国、德国、韩国、以色列、荷兰和北爱尔兰的 视网膜色素变性（RP）患者中， RP25变异的患病率分别为 15.9%、12%、11%、10%、9.1%、7% 和 0%。对于日本人来说，它是 IRD 最常见的原因。它占日本 视网膜色素变性（RP）患者的 51%。

Crumbs细胞极性复合物成分1基因

克鲁姆斯细胞极性复合物成分 1 ( CRB1 )基因位于 1q31.3。它由 12 个外显子组成，跨越 210 kb 的基因组 DNA。它使用替代外显子，并有 12 个转录本。在视网膜中表达的主要转录本包括 CRB1-A 和 CRB1-B。CRB1-A 由 1406 个氨基酸组成，包含 EGF 样结构域 (19) 和层粘连蛋白 G 结构域 (3)，以及一个信号肽序列。该转录本在穆勒细胞中表达，主要在发育中的视网膜中表达。CRB1-B 由 1003 个氨基酸组成。它在感光细胞中表达，主要在成人视网膜中表达。

该基因编码一种名为 Crumbs 同源物 1 (CRB1) 的蛋白质，该蛋白质与 CRB 复合物相关，在视网膜发育中发挥重要作用。 该编码蛋白质位于光感受器内节，与果蝇的 Crumbs 蛋白相似。它是一种跨膜蛋白，在视网膜的结构、功能和发育中发挥关键作用。

CRB1相关疾病包括视网膜色素变性 (RP12)、视网膜色素上皮 (LCA) 和黄斑病变。 该基因是西班牙 17% 的视网膜色素上皮 (LCA) 病例的病因。 大多数导致视网膜色素上皮 (RP) 的变异为错义变异。这些变异会影响视网膜发育和光感受器信号传导。在CRB1中已鉴定出共 457 种致病变异（333 种错义/无义变异、86 种小插入/缺失、28 种剪接变异、9 种大插入/缺失和 1 种调节性替换） 。 大多数变异位于外显子 9（41%）和 7（27%）。

神经酰胺激酶样基因

神经酰胺激酶样基因 (CERKL)位于2q31-32，在基因组 DNA 上长 12 kb，包含 14 个外显子。 由于选择性剪接，该基因表达复杂（>20 个转录本在各种组织中表达）。 已在多种身体组织（脑、肾和肺）中发现该基因表达，其中视网膜中的表达最高（已知在视网膜中表达四种亚型，分别含有 419、463、532 和 558 个氨基酸）。该基因主要在感光细胞和视网膜神经节细胞中表达。它通过多种途径发挥作用，保护感光细胞免受氧化应激。有研究表明CERKL基因变异体也在 RPE 中表达，但其在 RPE 细胞中的功能尚不清楚。

该蛋白与神经酰胺激酶的相似度为29%。但尚未报道其激酶活性。 它由三个结构域组成：二酰甘油激酶 (DAGK) 结构域、Pleckstrin 同源性 (PH) 结构域和 ATP 结合结构域。它还包含两个信号，即核定位和核输出。这些信号参与核-质运输。

已知它会导致 ARRP（RP26）和 CORD。 它首先在一个患有 视网膜色素变性（RP）的西班牙家族中被发现，并被认为是西班牙人群中 AR视网膜色素变性（RP）或 CORD 最常见的基因之一。 在CERKL中，已鉴定出 39种IRD 变异，而 p.Arg257Stop 是CERKL最常见的变异。 变异会导致氧化应激增加，并最终导致视网膜变性。

S抗原视觉抑制基因

S 抗原视觉抑制蛋白 ( SAG )基因位于 2q37.1，有 21 个外显子，编码蛋白质 S 抑制蛋白或 S 抗原，它是光感受器的可溶性蛋白，参与光转导级联脱敏（恢复期）。

它与RP47和Oguchi病的发病机制有关。据报道，同一家族或同一个体中也存在Oguchi病和RP的共存情况。已知变异会导致日本人患上ARRP，以及西班牙裔家庭患上ADRP。基因变异p.Cys147Phe是西班牙裔群体中36% ADRP病例的病因。

精子发生相关基因7 ( SPATA7 )位于14q31.3，包含16个外显子。该基因变异可导致LCA、RP、青少年RP和CORD。在葡萄牙裔和法裔加拿大患者中已发现导致RP的变异。

tRNA核苷酸转移酶1（TRNT1）基因位于3p26.2，由11个外显子组成。它编码一种CCA添加酶。该基因变异会导致铁粒幼细胞贫血伴免疫缺陷、发热和发育迟缓（SIFD）、伴RP的SIFD以及非综合征性RP。

四肽重复结构域 8 ( TTC8 )基因位于 14q31.3，包含 18 个外显子。其编码的蛋白质参与纤毛的形成。该基因变异导致 RP51 和 BBS8。在北印度和巴基斯坦的家族中已发现导致 视网膜色素变性（RP）的变异。

TUB 样蛋白 1 ( TULP1 )基因位于 6p21.31，包含 15 个外显子。其编码的蛋白质参与感光细胞的生理功能（蛋白质运输）。遗传变异会导致 LCA 和 RP14 的发生。

锌指蛋白408 ( ZNF408 )基因位于11p11.2，有五个外显子。其编码的蛋白质是参与视网膜血管生成的锌指转录因子之一。该基因变异导致渗出性玻璃体视网膜病变6和RP72。在西班牙家族中发现了导致RP的变异。

锌指蛋白 513 ( ZNF513 )基因位于 2p23.3，有五个外显子。其编码的蛋白质作为视网膜发育的转录调控因子。在巴基斯坦家族中发现了导致视网膜色素变性的变异。

表 3.非综合征性视网膜色素变性发病机制相关基因总结。（资料来源：https://sph.uth.edu/retnet/）