隋炀帝大业十年（公元614年），启民可汗去世，其子咄吉世继位，号“始毕可汗”，刚开始，始毕可汗也臣属隋朝，但隋炀帝想扶持始毕可汗的弟弟叱吉设，来抗衡始毕可汗，始毕可汗大怒，发兵攻打隋朝，并把隋炀帝围困于避暑之地汾阳宫（今山西省宁武县境内），与此同时，隋朝爆发了大起义，梁师都、刘武周等割剧政权都向始毕可汗称臣，始毕可汗的势力开始强盛，并且有了入主中原的想法，在进攻太原时，始毕可汗与李渊达成协议，助其灭隋，以此获取了和亲之约及巨大的利益。 唐高祖武德二年（公元619年），始毕可汗去世，其弟俟利弗设即位，号“处罗可汗”。处罗可汗有继续扩张的野心，为了遏制新建立的唐朝，他接纳并扶持隋炀帝之孙杨政道为隋主，但他还没有来得及攻打唐朝，就于次年去世，其弟咄苾即位，号“颉利可汗”，并以始毕可汗之子什钵苾为突利可汗，统领东突厥汗国东部。颉利可汗继续扶持隋朝残余势力，对抗唐朝，因突厥兵强马壮，经常入侵唐朝边境，让唐高祖李渊坐立难安，甚至一度产生了迁都的念头。武德九年（公元626年），玄武门兵变后，颉利可汗率二十万大军兵临长安，唐朝秦王李世民独自出城，与颉利可汗杀白马结盟，颉利可汗退兵。 武德十年（公元626年），西突厥汗国属部薛延陀首领夷男率领七万余部众投靠颉利可汗，但夷男看出东突厥汗国已经外强中干，于是联合铁勒诸部，率兵反叛，颉利可汗命令自己的儿子欲谷设及突利可汗率兵镇压，却接连战败，颉利可汗问罪突利可汗，突利可汗心生怨恨，投靠唐朝，大大削弱了东突厥汗国的实力。三年后，在夷男的带领下，薛延陀部连战连胜，颉利可汗被逼迁徙到漠南地区，夷男于是自称可汗，建立薛延陀汗国，唐朝趁机派李靖率兵攻打颉利可汗，唐太宗贞观四年（公元630年），颉利可汗被擒，东突厥汗国实际上已经灭亡。东突厥汗国的残余势力拥立宗亲斛勃继位，号“车鼻可汗”，但薛延陀汗国强盛，车鼻可汗带领族人艰难生存，之后，薛延陀汗国被唐朝消灭，车鼻可汗也被唐朝所擒，东突厥汗国的残余势力败亡。
